中国科学院广州生物医药与健康研究院陈小平团队最近提出“癌症是一种生态疾病，而疟原虫免疫疗法是一种系统的生态反击疗法”的新理念。该理念以综述的形式近日于“Cell Communication and Signaling”杂志上发表。该团队在这篇综述中总结了他们十多年以来的机理研究结果，并与目前最热门的免疫检查点抑制疗法的机理进行了比较（图1），然后提出上述的新理念。同时，他们还初步阐述了疟原虫免疫疗法治疗晚期癌症的临床安全和公共卫生安全。
该团队提出的“癌症是一种生态学疾病”的理念的基本内涵是，癌细胞在与免疫系统长期相互作用的过程中，经历了免疫编辑，从免疫清除到免疫平衡再到免疫逃匿，最终在免疫逃匿阶段（癌症的中晚期），实现了对免疫系统的全面的生态学控制，营造了肿瘤免疫抑制微环境，并通过分泌外泌体的方式，对远方的免疫细胞和整个免疫系统进行了有效的生态学控制，也就是说，癌细胞营造了一个适合其自身生长和转移的生态环境，对免疫系统进行重编程，实现了全面的策反和控制。因此目前临床上应用的各种疗法，对这个策反了的生态系统，可能都是微不足道的，如果按照目前基于靶点的药物开发策略，理论上很难找到全面的生态反击疗法，包括针对癌细胞的靶向药物和针对免疫细胞的免疫检查点抑制剂，因为这些都是单靶点药物，就算是将来有一些多靶点药物，其靶点也可能是很有限的。疟原虫免疫疗法恰好是符合这个理念要求的全面的生态反击疗法（图2）。疟原虫免疫疗法首先唤醒和激活被癌细胞催眠的免疫系统，激活的免疫细胞和疟原虫感染的红细胞分泌外泌体作用于任何地方的（包括肿瘤组织内和组织外的）癌细胞，使癌细胞重编程，发生表观遗传改变，基因表达谱发生改变，使癌细胞不能分泌招募免疫抑制性细胞（包括MDSC、Treg、TAM和CAF等）的信号分子，同时使免疫抑制性细胞的功能受到抑制，不能分泌抑制免疫反应的效应分子（IL-10和TGF-β），从而系统性解除肿瘤免疫抑制微环境，抑制肿瘤血管生成，切断肿瘤细胞的营养供应。同时，由于解除了免疫抑制微环境，激活的免疫细胞就容易进入肿瘤组织去杀灭肿瘤细胞。在小鼠模型中已经证实，经疟原虫免疫疗法的治疗，肿瘤组织中的T细胞大幅度增加；同时因为解除了免疫抑制微环境，包括T细胞表达PD-1的水平也下调，T细胞分泌效应分子穿孔素和颗粒酶素B的量显著增加，抗原特异性的抗肿瘤免疫反应显著增强。另外，疟原虫感染抑制癌细胞的上皮间质转化（EMT），因此可能克服癌细胞的耐药和复发。基于上述机理，他们认为疟原虫免疫疗法是一种广谱的通过多靶点和多通路抗癌的生态反击疗法。
最后，他们提出，基于上述的理由，疟原虫免疫疗法在将来可能成为癌症综合治疗方案中的基础性治疗，联合或序贯其他疗法实现治愈或长期带瘤生存的目标。例如，先用疟原虫免疫疗法治疗解除肿瘤免疫抑制微环境，然后CAR-T细胞就容易进入肿瘤组织实现对癌细胞的精准杀伤。这个研究方向将十分值得期待。
原文链接：https://biosignaling.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12964-021-00748-5
